סרטן השד הוא סוג הסרטן השכיח והקטלני ביותר בקרב נשים. קיימים סוגים אחדים של סרטן שד, שהנפוץ מביניהם הוא הסוג שבו התאים מבטאים את הקולטן לאסטרוגן. רוב הנשים החולות בסרטן זה מחלימות, אך בכ-20 אחוזים מהן, המחלה נשנית והופכת למחלה גרורתית. הטיפול המקובל ביותר בחולות אלו הוא טיפולים הורמונליים המעכבים את הקולטן לאסטרוגן. טיפולים אלו יעילים מאוד כל זמן שתאי הסרטן מגיבים אליהם, אך כל החולות מפתחות בסופו של דבר עמידות לטיפולים הללו. לאחר שתאי הסרטן פיתחו עמידות לטיפולים ההורמונליים, אין בידי הרופאים כיום מענה מספק, וכל החולות מתות בסופו של דבר מן המחלה. לפיכך עלינו להתמודד עם שאלת מפתח: מהם הגורמים המביאים לעמידות לטיפולים ההורמונליים, או מדוע הקולטן מפסיק להגיב לטיפולים כנגדו. הקולטן לאסטרוגן אינו פעיל באופן תמידי, והפעלתו דורשת קישור של אסטרוגן לאתר ייחודי בקולטן, המכונה "אתר קושר אסטרוגן" (LBD). בבדיקה של חולות שפיתחו עמידות לטיפולים הורמונליים, גילינו מוטציות באתר זה בקולטן לאסטרוגן. המוטציות מופיעות בכ-40 אחוזים מהחולות, מקנות לתאי הסרטן עמידות לטיפולים ההורמונליים ובד בבד הופכות את הקולטן לפעיל ברציפות, בלא תלות בקישור לאסטרוגן. נתונים רפואיים של חולות סרטן שד מצביעים על קשר בין המוטציות הללו לבין מחלה קשה יותר וסיכויי תמותה גבוהים יותר. המחקר הנוכחי נועד לבדוק אם המוטציות אכן מקנות לתאי סרטן השד אופי אגרסיבי יותר, וכן אם ניתן למצוא דרכים לעיכוב ההשפעות הללו של המוטציות. באמצעות שימוש בתאי סרטן שד המבטאים את הקולטן התקין או את הקולטנים המוטנטיים, הראינו כי לתאי סרטן השד המבטאים את המוטציות יש "חתימה" ייחודית של גנים הקשורים לאגרסיביות ולשינויים מטבוליים בתאים. שינויים אלו מתורגמים להתנהגות אגרסיבית יותר במבחני מעבדה שונים (שגשוג תאים, חודרנות, התנגדות למנגנוני הרג תאי) וכן ליצירת גידולים גדולים וחודרניים יותר בעכברים, השולחים גרורות לריאות ולכבד באחוז גבוה. תאי סרטן משנים את המטבוליזם האופייני לרקמה שממנה צמחו לכיוון המאפשר לתאים לייצר כמויות גדולות של חומרי בנייה ליצירת תאים חדשים, ומסייע להם לשרוד במצבי דחק שונים. גילינו כי המסלולים המטבוליים של תאי סרטן שד בעלי קולטנים מוטנטיים עוברים ארגון מחדש, וכי הפעילות המטבולית הנרכשת מאופיינת באיבוד התלות של תאי הסרטן בגלוקוז. כך, בעוד שגלוקוז הוא הכרחי לפעילות תאי סרטן בעלי קולטן תקין, הרי שהקולטן המוטנטי משחרר את התאים מתלות זו, ומאפשר להם לשרוד בעזרת חומרי גלם אחרים, כגון גלוטמין. יתרה מזו: הראינו כי גלוטמין הכרחי לפעילות האגרסיבית הייחודית של התאים המוטנטיים. ממצאים אלו מצביעים על כך שגידולים המאופיינים במוטציות LBD מהווים תת-קבוצה חדשה של סרטן השד, בעלת דרישות מטבוליות ייחודיות. דרישות אלה הן נקודות תורפה פוטנציאליות, שאפשר לנצלן לפיתוח אסטרטגיות טיפול חדשניות שיסייעו לרופאים להתגבר על עמידות לטיפולים המקובלים.